En 1923, elle découvre le phénomène d’émission d’électrons par des atomes excités qui prendra par la suite le nom d’ «effet Auger», du nom du scientifique français qui complétera l’analyse qu’elle aura initiée.
À partir de 1932, Lise Meitner entreprend des recherches sur les radioéléments produits en bombardant des éléments à l'aide de neutrons ; à cette occasion, elle découvre l'isotope 239 de l'uranium. En 1934, avec Otto Hahn et le chimiste Fritz Strassmann, elle s’implique dans le « projet uranium » qui les mènera à la découverte de la fission nucléaire.
L’arrivée au pouvoir de Hitler en 1933 met Lise Meitner en danger. Bien qu’étant juive, elle conserve son poste à l’université jusqu’en 1938 grâce à sa nationalité autrichienne. Après l'annexion de l'Autriche par l'Allemagne nazie en mars 1938 elle perd la nationalité autrichienne et doit fuir, d’abord pour se réfugier à Copenhague, où elle est accueillie par Niels Bohr à l'Institut de physique théorique de Copenhague et puis, enfin, à Stockholm.
De son exil, elle continue par correspondance à travailler avec Otto Hahn. Nous sommes en 1938 et Hahn et Strassmann ont mis en évidence un phénomène totalement inédit et qu’ils n’arrivent pas à interpréter mais qui s’avèrera être la fission nucléaire. C’est Lise Meitner qui la première, en collaboration avec son neveu, Otto Frisch, lui aussi physicien, en trouve l’interprétation physique. Le manuscrit décrivant la découverte expérimentale de Hahn et Strassmann est soumis pour publication en décembre 1938 ; celui de Meitner et Frisch suivra de peu, début 1939.